Le Saint-Siège en Avignon : Le pape Clément V, souhaitant échapper aux troubles engendrés par la lutte entre les grandes familles italiennes, vient s'installer (1309) dans le comtat Venaissin, terre pontificale depuis 1274 : il réside à Malaucène et à Carpentras, faisant de fréquents séjours à Avignon, au couvent des dominicains. Mais le transfert du siège de la papauté est dû également au fait qu'Avignon occupe une position plus centrale au sein des États chrétiens, à la suite du schisme avec l'Église grecque et l'échec des croisades. De provisoire, la résidence devient permanente avec le successeur de Clément V, Jean XXII, qui préfère se fixer à Avignon, dont il a été l'évêque et où il occupe son ancien palais épiscopal.

Sourd aux protestations des Italiens qui fulminent contre la « nouvelle captivité de Babylone », Benoît XII matérialise le transfert du trône apostolique en entreprenant la construction d'un nouveau palais plus vaste et mieux fortifié. Clément VI achève ce palais des Papes et, pour cesser de n'être que l'hôte du comte de Provence, achète la ville à la reine Jeanne, comtesse de Provence, en 1348. Malgré la peste qui sévit cette année-là, la cité connaît alors une prospérité sans égale.

Les mercenaires libérés par l'Angleterre lors des trêves de la guerre de Cent Ans se forment en compagnies, pillant et massacrant sur leur passage. Pour mettre à l'abri la ville, Innocent VI entreprend à la hâte la construction de remparts (1355-1378). Cependant, il doit à deux reprises négocier et verser une rançon aux Grandes Compagnies pour éviter les massacres. Urbain V, qui doit lui aussi payer une rançon aux routiers que Bertrand du Guesclin entraîne vers l'Espagne, est un partisan du retour à Rome, soutenu dans ses projets par l'empereur Charles IV, mais contre la volonté des cardinaux et de la cour royale. Un séjour (1367-1370) dans la Ville éternelle, où sa situation se révèle toujours précaire, l'y fait renoncer.

Grégoire XI, encouragé par Catherine de Sienne et poussé par la nécessité de remettre de l'ordre dans les États pontificaux italiens, quitte Avignon pour Rome en 1376, où il meurt quinze mois plus tard. Le Vatican, sous la pression de la foule qui menace les conclavistes de mort, élit un pape italien, Urbain VI, dont l'élection est très vite remise en cause par quelques cardinaux (ils s'aperçoivent qu'il n'est pas saint d'esprit). Un nouveau conclave désigne alors Clément VII, soutenu par le roi de France. C'est le grand schisme d'occident : siégeant à Rome, Urbain VI bénéficie de l'appui du centre et du nord de l'Italie, de l'Empire, des Flandres et de l'Angleterre. À Avignon, Clément VII reçoit, pour sa part, le soutien de la France, de l'Espagne et du royaume de Naples.

L'antipape Benoît XIII lui succède. Malgré le désir du roi Charles VI de négocier avec Rome pour l'élection d'un nouveau pontife, Benoît XIII s'obstine à conserver sa tiare. En 1398, le roi, le clergé français, et les cardinaux se retirent de son obédience. Des mercenaires viennent assiéger sans succès le palais où s'est enfermé le pape qui va y vivre en reclus pendant cinq ans. Réussissant à s'évader, il s'établit à Châteaurenard et retrouve peu à peu de son crédit dans la France entière. Il cherche alors à trouver un terrain d'entente avec le pontife de Rome, mais le concile de Pise (1409) dépose les deux papes et nomme Alexandre V qui meurt peu de temps après. L'antipape Jean XXIII est élu et reprend le palais des Papes détenu par les fidèles de Benoît XIII: le palais est de nouveau assiégé pendant dix-sept mois (1410-1411). Jean XXIII le fait restaurer mais n'y réside pas. Contesté, il est remplacé par un nouveau pape, élu en 1417 par l'ensemble de la chrétienté : c'est la fin du schisme.

La ville d'Avignon, demeurée à l'Église jusqu'en 1791, fut alors réunie à la France en même temps que le Comtat Venaissin.